Амприл ® (Ampril) ATC-класифікація

таблетки по 2,5 мг: натрію гідрокарбонат, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, крохмаль прежелатинізований, натрію стеарилфумарат, Pigment Blend PB 22886 Yellow (містить лактози моногідрат, заліза оксид жовтий (Е 172));

таблетки по 5 мг: натрію гідрокарбонат, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, крохмаль прежелатинізований, натрію стеарилфумарат, Pigment blend PB 24899 Pink (містить лактози моногідрат, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 1,25 мг — овальні, плоскі таблетки без оболонки, білого або майже білого кольору;

таблетки по 2,5 мг – овальні, плоскі таблетки без оболонки, жовтого кольору;

таблетки по 5 мг – овальні, плоскі таблетки без оболонки, рожевого кольору;

таблетки по 10 мг — овальні, плоскі таблетки без оболонки, білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що діють на ренін-ангіотензивну систему. Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Раміприл.

Код АТХ С09А А05.

Фармакологічні властивості

Раміприл належить до проліків, після всмоктування він розкладається у печінці з утворенням раміприлату. Раміприлат — це потужний інгібітор АПФ тривалої дії. АПФ каталізує перетворення ангіотензину I у судинозвужувальну речовину — ангіотензин II. АПФ є аналогом кінінази — ферменту, який є каталізатором розкладу брадикініну. Гальмування активності АПФ призводить до зменшення концентрації ангіотензину II, підвищення активності реніну у плазмі крові, посилення дії брадикініну і до зниження секреції альдостерону. Останнє може зумовити збільшення рівня калію у сироватці крові.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією антигіпертензивна та гемодинамічна дія раміприлу зумовлена розширенням стійких судин і зниженням загального периферичного опору судин, у результаті чого поступово зменшується артеріальний тиск. Частота серцевих скорочень здебільшого не змінюється. Протягом тривалого лікування відбувається зменшення гіпертрофії лівого шлуночка без впливу на функції серця. Гіпотензивна дія після прийому одноразової дози проявляється через 1–2 години після введення, досягає максимуму в межах 3–6 годин і триває зазвичай протягом 24 годин. Раміприл також ефективний для лікування застійної серцевої недостатності. У пацієнтів з клінічними ознаками хронічної серцевої недостатності після гострого інфаркту міокарда він зменшує ризик раптового летального наслідку, прогресування серцевої недостатності до тяжкої або стійкої серцевої недостатності і зменшує частоту госпіталізацій з приводу серцевої недостатності.

Згідно з опублікованими даними, раміприл значно зменшує частоту інфаркту міокарда, інсульту та знижує летальність від серцево-судинних захворювань у пацієнтів з підвищеним ризиком у зв’язку зі серцево-судинними захворюваннями (наприклад активна стадія ішемічної хвороби серця, перенесений інсульт або захворювання периферичних судин) або через цукровий діабет, у кого є принаймні один додатковий фактор ризику (мікроальбумінурія, артеріальна гіпертензія, підвищення загального рівня холестерину, низький рівень ліпопротеїдів високої щільності, паління). Препарат також знижує загальну летальність і потребу у проведенні реваскуляризації та затримує початок і прогресування застійної серцевої недостатності. У хворих на цукровий діабет, а також у інших пацієнтів раміприл значно знижує імовірність виникнення мікроальбумінурії та ризик розвинення нефропатії. Ці ефекти спостерігаються у пацієнтів з нормальним або підвищеним артеріальним тиском.

Раміприл швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Абсорбція становить 50–60% і не залежить від вживання їжі. Максимальна концентрація у сироватці крові (C_max) досягається протягом 1 години. Період напіввиведення раміприлу становить 1 годину.

Раміприл метаболізується у печінці. Основним метаболітом є раміприлат, потужність якого як інгібітора АПФ у 6 разів більша порівняно з раміприлом. Крім раміприлату були також виявлені неактивні метаболіти (дикетопіперазиновий ефір та кислота, а також їх сполуки).

Максимальна концентрація раміприлату в сироватці крові досягається через 2–4 години після застосування, постійна концентрація у сироватці крові досягається через 4 дні.

Приблизно 73% раміприлу і 56% раміприлату зв’язуються з білками сироватки крові.

Раміприл і раміприлат в основному виводяться із сечею (приблизно 60%), переважно у вигляді метаболітів, і менш ніж 2% від застосованої дози виводиться у вигляді незміненого раміприлу.

Раміприлат виводиться у кілька стадій. Після введення раміприлу у терапевтичній дозі кінцевий період напіввиведення становить від 13 до 17 годин.

Дослідження на тваринах показали, що цей препарат проникає у грудне молоко.

Дослідження серед здорових добровольців віком від 65 до 76 років показали, що кінетика раміприлу та раміприлату у цій групі така ж сама, що й серед молодих здорових добровольців.

У пацієнтів з нирковою недостатністю виділення раміприлу, раміприлату та їх метаболітів уповільнюється, тому дозування раміприлу необхідно коригувати залежно від функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з печінковою недостатністю (можливо, через зниження активності печінкових естераз) метаболічне перетворення раміприлу у раміприлат може уповільнитися, а концентрація раміприлу у сироватці крові — підвищитися (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Показання

• Лікування артеріальної гіпертензії.
• Профілактика серцево-судинних захворювань: зниження частоти виникнення серцево-судинних захворювань та летальності у пацієнтів з:

– вираженим серцево-судинним захворюванням атеротромботичного генезу (наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця або інсульту чи захворювання периферичних судин) або

– цукровим діабетом, які мають щонайменше один фактор серцево-судинного ризику (див. розділ «Фармакодинаміка»).

– початкова клубочкова діабетична нефропатія, про яку свідчить наявність мікроальбумінурії;

– виражена клубочкова діабетична нефропатія, про яку свідчить наявність макропротеїнурії, у пацієнтів, які мають щонайменше один фактор серцево-судинного ризику (див. розділ «Фармакодинаміка»);

– виражена клубочкова недіабетична нефропатія, про яку свідчить наявність макропротеїнурії ≥ 3 г на добу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

• Лікування серцевої недостатності, що супроводжується клінічними проявами.
• Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда: зменшення летальності під час гострої стадії інфаркту міокарда у пацієнтів з клінічними ознаками серцевої недостатності за умови початку лікування більше ніж через 48 годин після виникнення гострого інфаркту міокарда.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату, чи до інших інгібіторів АПФ (див. розділ «Склад»).
• Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку (спадкового, ідіопатичного або раніше перенесеного на тлі застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ).
• Значний двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії при наявності єдиної функціонуючої нирки.
• Вагітні або жінки, які планують вагітність (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Раміприл не слід застосовувати пацієнтам з артеріальною гіпотензією або гемодинамічно нестабільними станами.
• Одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам із цукровим діабетом або нирковою недостатністю (ШКФ 2 ) (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном через підвищений ризик ангіоневротичного набряку. Лікарський засіб не слід застосовувати протягом 36 годин після переходу на або зі сакубітрилу/валсартану — препарату, що містить інгібітор неприлізину (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).
• Необхідно уникати одночасного застосування інгібіторів АПФ та екстракорпоральних методів лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, оскільки таке застосування може призвести до анафілактоїдних реакцій тяжкого ступеня (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дані клінічних досліджень продемонстрували, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та порушення функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно із застосуванням лише одного лікарського засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ зі сакубітрилом/валсартаном протипоказане у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Методи екстракорпоральної терапії, в результаті яких відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран з високою інтенсивністю потоку (наприклад мембран з поліакрилонітрилу) та аферез ліпопротеїнів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату — з огляду на підвищений ризик розвитку тяжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). Якщо таке лікування необхідне, слід розглянути питання про використання іншої діалізної мембрани або застосування іншого класу антигіпертензивних засобів.

Комбіноване застосування раміприлу із лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або помірно тяжкими порушеннями функції нирок і не рекомендоване іншим групам пацієнтів (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Комбінації, що вимагають запобіжних заходів

Солі калію, гепарин, калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини, що збільшують рівень калію у плазмі крові (включаючи антагоністи ангіотензину ІІ, триметоприм, такролімус, циклоспорин)

Хоча рівень калію в сироватці крові зазвичай залишається в межах норми, у деяких пацієнтів, які отримують раміприл, може виникати гіперкаліємія. Застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, тріамтерену або амілориду), а також застосування харчових добавок або замінників солі, що містять калій, може призвести до істотного підвищення рівня калію у сироватці крові. Слід також дотримуватися обережності при сумісному застосуванні раміприлу з іншими препаратами, що підвищують рівень калію в сироватці крові, наприклад із триметопримом і ко-тримоксазолом (триметоприм /сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик подібно амілориду. Тому комбінація раміприлу з вищезазначеними препаратами не рекомендується. Якщо наведені вище лікарські засоби показані у зв’язку з гіпокаліємією, їх слід застосовувати з обережністю, регулярно визначаючи рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з циклоспорином може виникнути гіперкаліємія. Рекомендується контроль рівня калію в сироватці крові.

Гіперкаліємія може виникати при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з гепарином. Рекомендується контроль рівня калію в сироватці крові.

Антигіпертензивні лікарські засоби (наприклад діуретики) та інші речовини, здатні знижувати артеріальний тиск (наприклад нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин)

Слід очікувати збільшення ризику виникнення артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування» щодо діуретиків).

Вазопресорні симпатоміметики та інші речовини (наприклад ізопротеренол, добутамін, допамін, епінефрин), які можуть зменшити антигіпертензивний ефект препарату Амприл®

Рекомендується ретельно контролювати артеріальний тиск.

Алопуринол, імунодепресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, що можуть спричиняти зміни показників крові

Підвищена імовірність виникнення гематологічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори АПФ можуть зменшити екскрецію літію, що може призвести до збільшення токсичності літію. Необхідно ретельно контролювати рівень літію.

Протидіабетичні засоби, включаючи інсулін

Можуть виникнути гіпоглікемічні реакції. Рекомендується ретельно контролювати рівень глюкози у крові.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та ацетилсаліцилова кислота

Очікується зниження антигіпертензивного ефекту препарату Амприл®. Також одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП може супроводжуватися підвищеним ризиком порушення функції нирок та збільшенням рівня калію у крові.

mTOR інгібітори або DPP-IV інгібітори

Підвищений ризик ангіоневротичного набряку може виникнути у пацієнтів, які одночасно приймають такі лікарські засоби, як інгібітори mTOR (темсиролімус, еверолімус, сиролімус) або вілдагліптин. Розпочинати терапію слід з особливою обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори неприлізину (NEP)

Повідомлялося про підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та інгібіторів NEP, таких як рацекадотрил (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів, які одночасно застосовують ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), може підвищитися ризик розвитку гіперкаліємії (див. розділ «Особливості застосування»).

При надмірному споживанні солі можливе послаблення гіпотензивного ефекту препарату.

Внаслідок інгібування АПФ зростає імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах. Вважається, що такий ефект може також спостерігатися і щодо інших алергенів.

Особливості застосування

Особливі групи пацієнтів

Лікування інгібіторами АПФ, такими як раміприл, або антагоністами рецептора ангіотензину ІІ (AIIРA) не слід починати під час вагітності. Якщо все ж антигіпертензивна терапія вважається необхідною, пацієнтки, які планують вагітність, повинні перейти на альтернативне лікування препаратами, які мають встановлений профіль безпеки для застосування під час вагітності. Якщо під час лікування препаратом підтверджується вагітність, застосування інгібіторів АПФ/AIIРA слід негайно припинити і, якщо необхідно, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подвійна блокада РААС

Існують доказові дані, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, AIIРA або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (в тому числі розвитку гострої ниркової недостатності). У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, вона має застосовуватися лише під наглядом спеціаліста та за умови частого і ретельного контролю функції нирок, вмісту електролітів та рівня артеріального тиску.

Інгібітори АПФ і AIIРA не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Пацієнтам із цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ 2 ) протипоказане одночасне застосування аліскірену та препарату Амприл® (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з високим ризиком виникнення артеріальної гіпотензії

Пацієнти зі значним підвищенням активності РААС

У пацієнтів зі значним підвищенням активності РААС існує ризик раптового значного зниження артеріального тиску та порушення функції нирок через інгібування АПФ, особливо якщо інгібітор АПФ чи супутній діуретик призначають уперше або вперше підвищують дозу. Суттєвого підвищення активності РААС, яке потребує медичного нагляду, в тому числі постійного контролю артеріального тиску, можна очікувати, наприклад у пацієнтів:

• з тяжкою артеріальною гіпертензією;
• із декомпенсованою застійною серцевою недостатністю;
• з гемодинамічно значущою перешкодою притоку або відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад зі стенозом аортального або мітрального клапана);
• з однобічним стенозом ниркової артерії при наявності другої функціонуючої нирки;
• у яких існує або може розвинутися нестача рідини або електролітів (включаючи тих, хто отримує діуретики);
• із цирозом печінки та/або асцитом;
• яким виконують обширні хірургічні втручання або під час анестезії із застосуванням препаратів, що спричиняють артеріальну гіпотензію.

Зазвичай рекомендують провести корекцію дегідратації, гіповолемії або нестачі електролітів до початку лікування (однак для пацієнтів із серцевою недостатністю такі корегуючі заходи слід застосовувати, враховуючи ризик виникнення перевантаження об’ємом).

У пацієнтів з порушеннями функції печінки відповідь на лікування препаратом Амприл® може бути або посиленою, або зменшеною. Крім того, у пацієнтів із тяжким цирозом печінки, який супроводжується набряками та/або асцитом, активність РААС може бути істотно підвищеною; тому під час лікування цих хворих необхідно проявляти особливу обережність.

Транзиторна або персистуюча серцева недостатність після інфаркту міокарда

Пацієнти, у яких існує ризик виникнення серцевої або церебральної ішемії у випадку гострої артеріальної гіпотензії

На початку терапії потрібен особливий медичний нагляд.

Пацієнти літнього віку

Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Якщо можливо, лікування інгібіторами АПФ, такими як раміприл, слід припинити за 1 день до проведення хірургічного втручання.

Контроль функції нирок

Функції нирок потрібно оцінювати до і під час проведення лікування та корегувати дозу, особливо у перші тижні лікування. Особливо ретельний контроль потрібен за пацієнтами з порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Існує ризик порушення функції нирок, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після трансплантації нирки, а також у разі ураження ниркових судин, в тому числі у пацієнтів з гемодинамічно значущим однобічним стенозом ниркової артерії.

Підвищена чутливість/ангіоневротичний набряк

Повідомляли про ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та гортані у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи раміприл (див. розділ «Побічні реакції»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення ангіоневротичного набряку. Застосування сакубітрилу/валсартану не можна починати протягом 36 годин після прийому останньої дози раміприлу. Терапію раміприлом не можна починати протягом 36 годин після застосування останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Супутнє застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад сиролімус, еверолімус, темсиролімус) і вілдагліптином підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад набряк дихальних шляхів або язика, з порушеннями дихання або без нього), тому таким пацієнтам на початку терапії слід дотримуватися особливої обережності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі розвитку ангіоневротичного набряку прийом раміприлу слід припинити. Потрібно негайно розпочати невідкладну терапію. Пацієнт повинен знаходитись під медичним наглядом протягом щонайменше 12–24 годин і може бути виписаний після повного зникнення симптомів.

У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи раміприл, спостерігалися випадки ангіоневротичного набряку кишечнику (див. розділ «Побічні реакції»). Ці пацієнти скаржилися на біль у животі (з нудотою/блюванням або без них).

Анафілактичні реакції під час десенсибілізації

При застосуванні інгібіторів АПФ імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах та інші алергени збільшується. Перед проведенням десенсибілізації слід тимчасово припинити прийом раміприлу.

Контроль електролітної рівноваги. Гіперкаліємія

Інгібітори АПФ можуть викликати гіперкаліємію, оскільки вони пригнічують вивільнення альдостерону. Ефект зазвичай незначний у пацієнтів із нормальною функцією нирок. До групи ризику виникнення гіперкаліємії належать пацієнти із нирковою недостатністю, пацієнти віком від 70 років, пацієнти з неконтрольованим цукровим діабетом, пацієнти, які приймають солі калію, калійзберігаючі діуретики, а також інші активні речовини, що підвищують вміст калію у плазмі крові (наприклад гепарин, триметоприм або ко-тримоксазол, також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол, особливо антагоністи альдостерону або антагоністи рецепторів ангіотензину), або пацієнти із такими станами як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз. Якщо сумісне застосування вищезазначених препаратів вважається доцільним, то рекомендується регулярно контролювати рівень калію у сироватці крові та функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Контроль електролітної рівноваги. Гіпонатріємія

У деяких пацієнтів, які отримували раміприл, спостерігався синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ) з наступним розвитком гіпонатріємії. Рекомендується регулярно контролювати рівень натрію у сироватці крові у осіб літнього віку та у інших пацієнтів, які мають ризик розвитку гіпонатріємії.

Випадки нейтропенії/агранулоцитозу, а також тромбоцитопенії та анемії спостерігалися рідко. Також повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку. З метою виявлення можливої лейкопенії рекомендується контролювати кількість лейкоцитів у крові. Частіший контроль бажано проводити на початку лікування та у пацієнтів з порушеннями функції нирок, супутнім колагенозом (наприклад із системним червоним вовчаком або склеродермією) або у тих, хто приймає інші лікарські засоби, які можуть спричинити зміни показників крові (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Інгібітори АПФ частіше спричиняють ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Як і інші інгібітори АПФ, гіпотензивна дія раміприлу може бути менш вираженою у пацієнтів негроїдної раси порівняно із представниками інших рас. Це може пояснюватися низьким рівнем реніну у плазмі крові таких пацієнтів.

При застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялося про виникнення кашлю. Характерним є те, що кашель непродуктивний, тривалий і зникає після припинення терапії. При диференціальній діагностиці кашлю потрібно пам’ятати про можливість виникнення кашлю внаслідок застосування інгібіторів АПФ.

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями галактозної недостатності або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Препарат не слід застосовувати вагітним або жінкам, які планують вагітність.

Якщо під час лікування раміприлом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити та у разі необхідності призначити терапію іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Період годування груддю

Через недостатню кількість інформації щодо застосування раміприлу (див. розділ «Фармакокінетика») не рекомендується призначати препарат жінкам, які годують груддю; бажано надавати перевагу іншим лікарським засобам, застосування яких вважається безпечним, особливо у разі годування груддю новонароджених або недоношених немовлят.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Деякі побічні реакції (певні симптоми зниження артеріального тиску, наприклад запаморочення або вертиго) можуть впливати на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами. Пацієнтам необхідно порадити не керувати автотранспортом або іншими механізмами, поки вони не з’ясують їхню реакцію на лікування.

Спосіб застосування та дози

Дозування та період лікування залежить від стану пацієнта, необхідності супутнього лікування та завжди визначається лікарем.

Препарат рекомендується приймати щодня в один і той самий час. Препарат можна приймати незалежно від вживання їжі, оскільки вживання їжі не впливає на його біодоступність (див. розділ «Фармакокінетика»).

Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою (приблизно ½ склянки). Їх не можна розжовувати або подрібнювати.

Пацієнти, які застосовують діуретики

На початку лікування препаратом може виникати артеріальна гіпотензія, розвиток якої є більш імовірним у пацієнтів, які одночасно застосовують діуретики. У подібних випадках рекомендується проявляти обережність, оскільки у таких пацієнтів можливе зниження об’єму циркулюючої крові та/або кількості електролітів.

Бажано припинити застосування діуретика за 2–3 дні до початку лікування раміприлом, якщо це можливо (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, яким не можна відмінити діуретик, лікування раміприлом слід розпочинати з дози 1,25 мг. Необхідно ретельно контролювати функції нирок та рівень калію у крові. Подальше дозування препарату слід корегувати залежно від цільового рівня артеріального тиску.

Дозу потрібно підбирати індивідуально, залежно від особливостей стану пацієнта (див. розділ «Особливості застосування») та результатів контрольних вимірювань артеріального тиску. Раміприл можна застосовувати як монотерапію або у комбінації з іншими класами антигіпертензивних лікарських засобів (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Початкова доза. Терапію слід розпочинати поступово, починаючи з рекомендованої початкової дози 2,5 мг 1 раз на добу.

У пацієнтів зі значною активацією РААС після прийому початкової дози може виникати значне зниження артеріального тиску. Для таких пацієнтів рекомендована початкова доза становить 1,25 мг, а їх лікування потрібно розпочинати під медичним наглядом (див. розділ «Особливості застосування»).

Титрування дози та підтримуюча доза. Дозу можна подвоювати кожні 2–4 тижні до досягнення цільового рівня артеріального тиску; максимальна доза препарату становить 10 мг на добу. Зазвичай препарат приймають 1 раз на добу.

Профілактика серцево-судинних захворювань

Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату становить 2,5 мг 1 раз на добу.

Титрування дози та підтримуюча доза. Залежно від індивідуальної відповіді на лікування дозу слід поступово збільшувати. Рекомендується подвоїти дозу через 1–2 тижні лікування, а потім — ще через 2–3 тижні — збільшити її до цільової підтримуючої дози 10 мг 1 раз на добу.

Також необхідно звернути увагу на наведену вище інформацію щодо дозування препарату для пацієнтів, які отримують діуретики.

Лікування захворювання нирок

Пацієнти з цукровим діабетом та мікроальбумінурією

Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату становить 1,25 мг 1 раз на добу.

Титрування дози та підтримуюча доза. Залежно від індивідуальної відповіді на лікування дозу слід поступово збільшувати. Через 2 тижні лікування одноразову добову дозу рекомендується подвоїти до 2,5 мг, а потім до 5 мг ще через 2 тижні лікування.

Пацієнти з цукровим діабетом та щонайменше одним фактором серцево-судинного ризику

Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату становить 2,5 мг 1 раз на добу.

Титрування дози та підтримуюча доза. Залежно від індивідуальної відповіді на лікування дозу слід поступово збільшувати. Через 1–2 тижні лікування добову дозу препарату рекомендується подвоїти до 5 мг, а потім до 10 мг ще через 2–3 тижні лікування. Цільова добова доза становить 10 мг.

Пацієнти з недіабетичною нефропатією, про яку свідчить наявність макропротеїнурії ≥ 3 г на добу

Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату становить 1,25 мг 1 раз на добу.

Титрування дози та підтримуюча доза. Залежно від індивідуальної відповіді на лікування дозу потрібно поступово збільшувати. Через 2 тижні лікування одноразову добову дозу рекомендується подвоїти до 2,5 мг, а потім до 5 мг ще через 2 тижні лікування.

Серцева недостатність із клінічними проявами

Початкова доза. Для пацієнтів, стан яких стабілізувався після лікування діуретиками, рекомендована початкова доза становить 1,25 мг на добу.

Титрування дози та підтримуюча доза. Дозу препарату титрувати шляхом її подвоєння через кожні 1–2 тижні до досягнення максимальної добової дози 10 мг. Бажано розподілити дозу на 2 прийоми.

Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда при наявності серцевої недостатності

Початкова доза. Через 48 годин після виникнення інфаркту міокарда пацієнтам, стан яких клінічно та гемодинамічно стабільний, призначати початкову дозу 2,5 мг 2 рази на добу впродовж 3 днів. Якщо початкова доза 2,5 мг переноситься погано, слід застосовувати дозу 1,25 мг 2 рази на добу впродовж 2 днів з подальшим підвищенням до 2,5 мг та 5 мг 2 рази на добу. Якщо дозу не можна підвищити до 2,5 мг 2 рази на добу, лікування слід відмінити.

Також див. наведену вище інформацію щодо дозування препарату для пацієнтів, які отримують діуретики.

Титрування дози та підтримуюча доза. У подальшому добову дозу підвищувати шляхом її подвоєння з інтервалом у 1–3 дні до досягнення цільової підтримуючої дози 5 мг 2 рази на добу.

Коли це можливо, підтримуючу добову дозу розподіляти на 2 прийоми.

Якщо дозу не можна підвищити до 2,5 мг 2 рази на добу, лікування слід відмінити. Досвіду лікування пацієнтів із тяжкою (IV функціональний клас за критеріями NYHA (New York Heart Association)) серцевою недостатністю одразу після інфаркту міокарда дотепер недостатньо. Якщо все ж таки прийнято рішення про лікування таких пацієнтів, рекомендується розпочинати терапію з дози 1,25 мг 1 раз на добу і будь-яке її збільшення проводити з надзвичайною обережністю.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Добова доза для пацієнтів із порушеннями функції нирок залежить від показника кліренсу креатиніну (див. розділ «Фармакокінетика»):

• якщо кліренс креатиніну становить ≥ 60 мл/хв, необхідності у корекції початкової дози (2,5 мг на добу) немає, а максимальна добова доза становить 10 мг;
• якщо кліренс креатиніну становить 30–60 мл/хв, необхідності у корекції початкової дози (2,5 мг на добу) немає, а максимальна добова доза становить 5 мг;
• якщо кліренс креатиніну становить 10–30 мл/хв, початкова добова доза становить 1,25 мг на добу, а максимальна добова доза − 5 мг;
• пацієнти з артеріальною гіпертензією, які перебувають на гемодіалізі: при гемодіалізі раміприл виводиться незначною мірою; початкова доза становить 1,25 мг, а максимальна добова доза — 5 мг; препарат слід приймати через кілька годин після проведення гемодіалізу.

Пацієнти з порушеннями функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»)

Терапію слід розпочинати під ретельним медичним наглядом, а максимальна добова доза препарату повинна становити 2,5 мг.

Пацієнти літнього віку

Початкова доза повинна бути нижчою, а подальше титрування дози слід здійснювати більш поступово з огляду на вищу імовірність виникнення небажаних ефектів, особливо у дуже старих та немічних пацієнтів. У таких випадках потрібно призначати нижчу початкову дозу − 1,25 мг раміприлу.

Діти

Раміприл не рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років), оскільки безпека та ефективність застосування раміприлу для таких пацієнтів не встановлена.

Передозування

Передозування може спричинити надмірну периферичну вазодилатацію (що супроводжується вираженою артеріальною гіпотензією, шоком), брадикардію, порушення електролітного балансу та ниркову недостатність.

При появі гіпотензії пацієнта необхідно перевести у горизонтальне положення, голову покласти на низьку подушку, а ноги підняти. При необхідності рекомендується збільшити об’єм плазми вливанням 0,9% розчину натрію хлориду. Після прийому великої кількості таблеток рекомендується провести промивання шлунка і ввести адсорбенти і сульфат натрію (у перші 30 хв, якщо це можливо). Необхідно ретельно контролювати артеріальний тиск, функції нирок і рівень калію у сироватці крові. При гіпотензії, крім компенсації об’єму і солей, можливо введення агоністів альфа-1 адренергічних рецепторів (наприклад норадреналіну, допаміну) і ангіотензину II (ангіотензинаміду).

Ефективність діалізу при інтоксикації не доведена.

Побічні реакції

Профіль безпеки раміприлу містить дані про постійний кашель та реакції, спричинені артеріальною гіпотензією. До серйозних побічних реакцій належать ангіоневротичний набряк, гіперкаліємія, порушення функції печінки або нирок, панкреатит, тяжкі реакції з боку шкіри та нейтропенія/агранулоцитоз.

Побічні реакції розподілені за системами органів і частотою виникнення: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до

Амприл HL/HD (Ampril HL/HD) ATC-класифікація

допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, крохмаль прежелатинізований, натрію стеарилфумарат.

Лікарська форма

Основні фізико-хімічні властивості: плоскі таблетки без оболонки, у формі капсул, білого або майже білого кольору з рискою з одного боку та позначкою «12.5» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Комбіновані лікарські засоби інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту. Раміприл і діуретики. Код АТХ С09В А05.

Фармакологічні властивості

Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, пригнічує фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (ангіотензинперетворювальний фермент або кініназа II).

У плазмі крові та у тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину I в активну судинозвужувальну речовину ангіотензин II, також спричиняє руйнування активного вазодилататора брадикініну. Зменшення утворення ангіотензину II та пригнічення руйнування брадикініну призводить до розширення судин.

Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат спричиняє зменшення секреції альдостерону. У пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження) з артеріальною гіпертензією (зазвичай для популяції характерний низький рівень активності реніну) реакція на монотерапію інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) у середньому була менш вираженою, ніж у пацієнтів інших рас.

Гідрохлоротіазид є діуретиком тіазидного ряду. Механізм антигіпертензивної дії тіазидних діуретиків поки що остаточно нез’ясований. Вони уповільнюють реабсорбцію іонів натрію та хлору в дистальних канальцях. Посилене виведення цих іонів через нирки супроводжується збільшенням сечоутворення (внаслідок осмотичного зв’язування води). Підвищується виведення калію та магнію, знижується виведення сечової кислоти. Можливими механізмами антигіпертензивної дії гідрохлоротіазиду можуть бути: змінений баланс натрію, зменшення екстрацелюлярного об’єму води та плазми, зміна резистентності судин нирок, а також зниження чутливості до ангіотензину II.

Застосування раміприлу спричиняє помітне зниження периферичного опору артерій. Як правило, немає жодних значних змін у потоку плазми у нирках та швидкості клубочкової фільтрації. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією призначення раміприлу призводить до зниження тиску крові у положенні стоячи та лежачи без компенсаторного підвищення частоти серцевих скорочень. У більшості пацієнтів початок гіпотензивного ефекту після застосування одноразової дози проявляється через 1–2 години після перорального застосування. Піковий ефект одноразової дози зазвичай досягається у межах 3–6 годин після перорального застосування. Гіпотензивний ефект одноразової дози зазвичай триває протягом 24 годин. При тривалому лікуванні раміприлом максимальний антигіпертензивний ефект зазвичай досягається через 3–4 тижні лікування. Доведено, що при довготривалій терапії антигіпертензивний ефект зберігається протягом 2 років. Раптове припинення застосування раміприлу не спричиняє швидкого і надмірного підвищення артеріального тиску.

При прийомі гідрохлоротіазиду початок діуретичного ефекту має місце через 2 години, а його пік — приблизно через 4 години, ефект триває протягом 6–12 годин.

Гіпотензивний ефект настає на 3–4-й день від початку терапії та може тривати протягом 1 тижня після припинення лікування.

Ефект зниження артеріального тиску супроводжується незначним збільшенням швидкості клубочкової фільтрації, резистентності судин нирок та активності реніну у плазмі крові.

Одночасне застосування раміприлу-гідрохлоротіазиду

У ході клінічних досліджень було встановлено, що застосування комбінації призводить до більш значного зниження артеріального тиску, ніж застосування окремих компонентів. Можливо, через блокаду ренін-ангіотензин-альдостеронової системи одночасне застосування раміприлу з гідрохлоротіазидом зменшує втрату калію, що супроводжує діуретичний ефект. Комбінування інгібітора АПФ з тіазидним діуретиком спричиняє синергетичний ефект, а також зменшує ризик виникнення гіпокаліємії, спричиненої застосуванням самого діуретика.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Повідомлялося про два великих рандомізованих контрольованих дослідження («ONTARGET» (телмісартан окремо та в поєднанні з раміприлом) та «VA NEPHRON-D» (пацієнти з нефропатією при діабеті)) використання комбінації інгібітора АПФ з блокаторами рецепторів ангіотензину II.

Дослідження «ONTARGET» проведене у пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями або цукровим діабетом 2 типу, який супроводжується ознаками пошкодження органів-мішеней. Дослідження «VA NEPHRON-D» проводили у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не показали позитивний вплив на функції нирок і/або серцево-судинні ускладнення та смертності, але спостерігалося збільшення ризику гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності і/або гіпотензії, в порівнянні з монотерапією. З урахуванням аналогічних фармакодинамічних властивостей, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II не слід використовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Дослідження «ALTITUDE» (застосування аліскірену при цукровому діабеті 2 типу з кінцевою точкою захворювань серцево-судинної системи та нирок) оцінювало переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II у хворих на цукровий діабет 2 типу та хронічні захворювання нирок, серцево-судинні захворювання, або обидві патології. Дослідження було припинено достроково через підвищений ризик розвитку несприятливих наслідків. Серцево-судинна смерть, інсульт та серйозні побічні ефекти (гіперкаліємія, гіпотензія та захворювання нирок) були частіше при застосуванні аліскірену, ніж плацебо.

Немеланомний рак шкіри

Результати двох фармакоепідеміологічних досліджень, що базувалися на даних Датського національного реєстру онкологічних захворювань, продемонстрували кумулятивний дозозалежний зв’язок між гідрохлоротіазидом і виникненням базальноклітинної карциноми (БКК) та плоскоклітинної карциноми (ПКК). Одне дослідження включало популяцію із 71 533 пацієнтів із БКК і 8 629 пацієнтів з ПКК, дані яких порівнювали з даними 1 430 833 і 172 462 пацієнтів з контрольної популяції відповідно. Застосування високих доз гідрохлоротіазиду (кумулятивна доза ≥ 50 000 мг) було пов’язано зі скоригованим коефіцієнтом ризику (КР) 1,29 (95% довірчий інтервал (ДI): 1,23–1,35) для БКК і 3,98 (95% ДI: 3,68–4,31) для ПКК. Чіткий кумулятивний дозозалежний зв’язок спостерігався як для БКК, так і для ПКК. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) і застосуванням гідрохлоротіазиду: дані щодо 633 випадків раку губи (ПКК) порівнювали з даними 63 067 пацієнтів контрольної популяції, використовуючи стратегію випадкової вибіркової сукупності. Кумулятивний дозозалежний зв’язок був продемонстрований зі скоригованим КР 2,1 (95% ДI: 1,7–2,6), що збільшувався до КР 3,9 (3,0–4,9) для високих доз (~25 000 мг) і КР 7,7 (5,7–10,5) для найвищої кумулятивної дози (~100 000 мг) (див. розділ «Особливості застосування»).

Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Абсорбція становить 50–60% і не залежить від прийому їжі. Максимальна концентрація у сироватці крові досягається протягом 1 години. Період напіввиведення раміприлу становить 1 годину. Раміприл розпадається у печінці. Основним метаболітом є раміприлат, потужність якого як інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту у 6 разів більша порівняно з раміприлом. Максимальна концентрація раміприлату в сироватці крові досягається через 2–4 години після введення, постійна концентрація у сироватці досягається через 4 дні.

Приблизно 73% раміприлу і 56% раміприлату зв’язується з білками сироватки крові.

Раміприл і раміприлат в основному виводяться із сечею (приблизно 60%), переважно у вигляді метаболітів, і менше 2% від введеної дози виводиться у вигляді незміненого раміприлу.

Раміприлат виводиться за кілька стадій. Після введення раміприлу у терапевтичній дозі кінцевий період напіввиведення становить від 13 до 17 годин.

У пацієнтів з нирковою недостатністю уповільнюється виділення раміприлу, раміприлату та їхніх метаболітів, тому дозу необхідно коригувати залежно від функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з печінковою недостатністю метаболічне перетворення раміприлу у раміприлат може уповільнюватися через зниження активності печінкових естераз, що спричинятиме підвищення концентрації раміприлу в сироватці крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Після перорального прийому із шлунково-кишкового тракту всмоктується 70% гідрохлоротіазиду. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1,5–5 годин. Він зв’язується з білками плазми приблизно на 40%. Гідрохлоротіазид метаболізується у печінці у дуже незначних кількостях. 95% гідрохлоротіазиду виводиться нирками у незміненому вигляді. Виведення є результатом канальцевої екскреції. Після перорального застосування однієї дози 50–70% виводиться у межах 24 годин. Період напіввиведення становить від 5–6 годин.

Пацієнти з порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Виведення гідрохлоротіазиду через нирки знижується у пацієнтів з порушенням функції нирок, кліренс гідрохлоротіазиду пропорційний до кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації гідрохлоротіазиду у плазмі, яка повільніше знижується, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

У пацієнтів з цирозом печінки фармакокінетика гідрохлоротіазиду не змінювалася значним чином. Фармакокінетика гідрохлоротіазиду не досліджувалася за участю пацієнтів із серцевою недостатністю.

Раміприл та гідрохлоротіазид

Одночасне застосування раміприлу та гідрохлоротіазиду не впливає на їхню біодоступність. Комбінований препарат можна вважати біоеквівалентним до препаратів які містять окремі діючі речовини.

Доклінічні дані з безпеки

У щурів та мишей застосування комбінації раміприлу та гідрохлоротіазиду у дозах до 10000 мг/кг маси тіла не призвело до виникнення гострих токсичних явищ. Дослідження із введенням повторних доз щурам та мавпам продемонстрували лише виникнення порушень електролітного балансу. Дослідження із вивчення мутагенності та канцерогенності цієї комбінації не проводили. Дослідження із вивчення репродуктивної токсичності продемонстрували, що комбінація є дещо більш токсичною, ніж будь-яка з діючих речовин, взята окремо, однак жодне з досліджень не продемонструвало тератогенних ефектів цієї комбінації.

Показання

Лікування артеріальної гіпертензії. Застосування цієї фіксованої комбінації показане пацієнтам, у яких артеріальний тиск не контролюється належним чином при монотерапії раміприлом або гідрохлоротіазидом.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до раміприлу або до інших інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, гідрохлоротіазиду, інших тіазидних діуретиків, сульфонамідів або до будь-якої іншої речовини, що входить до складу препарату;
• печінкова енцефалопатія, тяжке порушення функції печінки;
• гіпотензія або гемодинамічно нестабільний стан;
• анурія;
• наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку (спадкового, ідіопатичного чи раніше перенесеного на тлі застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ);
• первинний гіперальдостеронізм;
• екстракорпоральне лікування, що призводить до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• значний двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії при єдиній функціонуючій нирці;
• тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну 2 ) (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказане одночасне застосування із сакубітрилом/валсартаном. Амприл® HL не можна починати приймати раніше, ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дані клінічних досліджень продемонстрували, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (в тому числі гостра ниркова недостатність), у порівнянні із застосуванням лише одного засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Особливості застосування», «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказано, оскільки це збільшує ризик ангіоневротичного набряку (див. «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Екстракорпоральне лікування, що призводить до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, таке як діаліз або гемофільтрація з певними мембранами з високою гідравлічною проникністю (наприклад поліакрилонітрилові мембрани) та аферез ліпопротеїнів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату, підвищує ризик тяжких анафілактоїдних реакцій. Якщо таке лікування потрібне, слід прийняти рішення щодо застосування іншого типу мембрани для діалізу або іншого класу антигіпертензивних препаратів.

Комбінації, щодо застосування яких є застереження

Солі калію, гепарин, діуретики, що затримують калій, та інші активні речовини, що збільшують рівень калію у плазмі крові (включаючи антагоністи ангіотензину II, триметоприм, такролімус, циклоспорин): хоча рівень калію в сироватці зазвичай залишається в межах норми, у деяких пацієнтів, які отримують раміприл/гідрохлоротіазид, може спостерігатися гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, тріамтерен або амілорид), добавки калію або замінники солі, що містять калій, можуть спричинити значне збільшення рівня калію в сироватці крові. Слід також бути обережним при одночасному застосуванні раміприлу/гідрохлоротіазиду з іншими препаратами, що підвищують вміст калію в сироватці крові, такими як триметоприм та ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик, так само як амілорид. Тому комбінація раміприлу/гідрохлоротіазиду з вищезазначеними препаратами не рекомендується. Якщо показано одночасне застосування, їх слід застосовувати з обережністю та з частим контролем рівня калію в сироватці крові.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол): у пацієнтів, які одночасно приймають ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), підвищується ризик розвитку гіперкаліємії (див. «Особливості застосування»).

Антигіпертензивні препарати (наприклад діуретики) та інші речовини, що можуть зменшити артеріальний тиск (наприклад нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, значні кількості алкоголю, баклофен, алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): слід передбачити імовірність виникнення артеріальної гіпотензії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Судинозвужувальні симпатоміметики та інші діючі речовини (епінефрин), що можуть зменшити антигіпертензивний ефект раміприлу: рекомендується моніторинг артеріального тиску.

Крім того, ефект вазопресорних симпатоміметиків може бути послаблений гідрохлоротіазидом.

Алопуринол, імуносупресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатичні препарати та інші речовини, що можуть змінити кількість клітин крові: підвищена імовірність гематологічних реакцій.

Солі літію: виведення літію може бути знижено через інгібітори АПФ, і тому може підвищитися токсичність літію. Слід перевіряти рівень літію у плазмі крові. Супутнє застосування тіазидних діуретиків може збільшити ризик токсичності літію та посилити вже підвищений ризик токсичності літію через застосування інгібіторів АПФ. Тому не рекомендується комбінація раміприлу і гідрохлоротіазиду з літієм.

Протидіабетичні препарати, включаючи інсулін: можуть з’явитися гіпоглікемічні реакції. Гідрохлоротіазид може посилити ефект протидіабетичних препаратів, тому рекомендується особливо ретельний моніторинг глюкози в крові у початковій фазі лікування.

Нестероїдні протизапальні препарати та ацетилсаліцилова кислота: слід передбачити зниження антигіпертензивного ефекту препарату Амприл® HL. Більш того, супутнє лікування інгібіторами АПФ та нестероїдними протизапальними препаратами може призвести до підвищеного ризику погіршення функцій нирок та до підвищення каліємії.

Пероральні антикоагулянти: антикоагулянтний ефект може бути знижений через супутнє застосування гідрохлоротіазиду.

Кортикостероїди, адренокортикотропний гормон, амфотерицин B, карбеноксолон, велика кількість солодки, проносних засобів (у випадку тривалого застосування) та інші калійуретичні засоби та засоби, що знижують рівень калію у плазмі: підвищений ризик гіпокаліємії.

Серцеві глікозиди, активні речовини, що, як відомо, подовжують QT інтервал, та протиаритмічні препарати: їхня проаритмогенна токсичність може підвищитися або їхній протиаритмічний ефект зменшується при наявності електролітного дисбалансу (наприклад гіпокаліємії або гіпомагніємії).

Метилдопа: можливий гемодіаліз.

Холестирамін або інші ентерально введені іонообмінні речовини: знижується абсорбція гідрохлоротіазиду. Сульфонамідні діуретики слід приймати щонайменше за 1 годину до або через 4–6 годин після прийому цих препаратів.

М’язові релаксанти, курареподібні: можливе посилення та подовження ефекту релаксації м’язів.

Солі кальцію та лікарські засоби, що підвищують рівень кальцію у плазмі: підвищення концентрації кальцію у сироватці крові має бути передбачене у випадку супутнього введення гідрохлоротіазиду, тому необхідним є ретельний моніторинг рівню кальцію у сироватці крові.

Карбамазепін: ризик симптоматичної гіпонатріємії через додатковий ефект гідрохлоротіазиду.

Контрастні сполуки з йодом: у випадку зневоднення, спричиненого діуретиками, включаючи гідрохлоротіазид, існує підвищений ризик гострої ниркової недостатності, особливо при високих дозах контрастної сполуки.

Пеніцилін: гідрохлоротіазид виділяється у дистальних канальцях нефрону та уповільнює виведення пеніциліну.

Хінін: гідрохлоротіазид уповільнює виведення хініну.

Циклоспорин: при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з циклоспорином може розвинутися гіперкаліємія. Рекомендований моніторинг рівня калію в сироватці крові.

Гепарин: при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з гепарином може розвинутися гіперкаліємія. Рекомендується проводити моніторинг рівня калію в сироватці крові.

Інгібітори мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) або вілдагліптин: підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно отримують такі засоби, як інгібітори mTOR (наприклад темсиролімус, еверолімус, сиролімус) або вілдагліптин. Розпочинати таку терапію слід з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори неприлізину: повідомлялося про підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та інгібіторів неприлізину, таких як рацекадотрил (див. «Особливості застосування»).

Особливості застосування

Особливі групи пацієнтів

• Вагітність: лікування інгібіторами АПФ, такими як раміприл або антагоністами рецептора ангіотензину ІІ (AIIРA) не слід починати під час вагітності. Якщо все ж антигіпертензивна терапія вважається необхідною, пацієнтки, які планують вагітність, повинні перейти на альтернативне лікування препаратами, які мають встановлений профіль безпеки для застосування під час вагітності. Якщо під час лікування препаратом Амприл® HL підтверджується вагітність, його застосування слід негайно припинити і, якщо необхідно, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Протипоказання»).
• Пацієнти з особливим ризиком виникнення артеріальної гіпотензії.
• Пацієнти з підвищеною активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Пацієнти з підвищеною активністю РААС мають ризик значного зниження артеріального тиску та погіршення функції нирок внаслідок пригнічення АПФ. Це особливо стосується випадків, коли інгібітор АПФ або супутній діуретик призначається вперше або вперше підвищують його дозу.

Слід очікувати значну активацію РААС, тому потрібен медичний нагляд, включаючи моніторинг артеріального тиску, наприклад для пацієнтів:

• з тяжкою артеріальною гіпертензією;
• з декомпенсованою серцевою недостатністю з застійними явищами;
• з гемодинамічно значущою обструкцією шляхів притоку або відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад стенозом аортального або мітрального клапана);
• з однобічним стенозом ниркової артерії при наявності другої функціонуючої нирки;
• у яких існує або може розвинутися водно-сольовий дисбаланс (включаючи пацієнтів, які приймають діуретики);
• з цирозом печінки та/або асцитом;
• яким виконують великі хірургічні втручання або під час анестезії із застосуванням препаратів, що можуть спричинити артеріальну гіпотензію.

Як правило, перед початком лікування рекомендується провести необхідну терапію при зневоднені, гіповолемії або нестачі електролітів (однак у пацієнтів із серцевою недостатністю такі корегуючи заходи слід ретельно зважувати з точки зору ризику перенавантаження об’ємом рідини).

• Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують доказові дані на користь того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (в тому числі розвитку гострої ниркової недостатності). У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій та «Фармакодинаміка»).

Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, вона має застосовуватися лише під наглядом спеціаліста та за умови частого і ретельного контролю функції нирок, вмісту електролітів та рівня артеріального тиску.

Інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

• Нестабільна або стійка серцева недостатність після інфаркту міокарда
• Пацієнти з ризиком виникнення серцевої або церебральної ішемії у випадку гострої артеріальної гіпотензії

Початкова фаза лікування вимагає особливого медичного нагляду.

Комбінація раміприл та гідрохлоротіазид не являє собою пріоритетне лікування первинного гіперальдостеронізму. Якщо комбінацію раміприл та гідрохлоротіазид застосовувати пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом, то слід ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.

Початкові дози мають бути нижчими та наступне титрування дози має бути більш поступовим, оскільки існує більший шанс виникнення побічних ефектів, особливо у хворобливих пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів із захворюваннями печінки порушення електролітного балансу, що виникають внаслідок лікування діуретиками, включаючи гідрохлоротіазид, може призвести до розвитку печінкової енцефалопатії.

Рекомендується, при можливості, прийом інгібіторів АПФ, таких як раміприл, припинити за 1 день до хірургічного втручання.

Контроль функції нирок

Функцію нирок слід оцінювати до та під час лікування та проводити коригування дози, особливо у перші тижні лікування. Особливо ретельний моніторинг необхідний пацієнтам з порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Існує ризик погіршення ниркової функції, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після пересадки нирки, а також у пацієнтів з реноваскулярною хворобою, в тому числі у пацієнтів з гемодинамічно значущим однобічним стенозом ниркової артерії.

Порушення функцій нирок

У пацієнтів із порушенням функцій нирок тіазиди можуть призвести до уремії. Кумулятивні ефекти діючих речовин можуть розвинутися у пацієнтів з порушенням функції нирок. Якщо очевидним стає прогресування порушення функції нирок, на яке вказує збільшення кількості залишкового азоту, необхідна уважна переоцінка терапії з урахуванням рішення щодо припинення терапії діуретиком (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення електролітного балансу

Як для будь-якого пацієнта, який приймає діуретичну терапію, слід через відповідні інтервали періодично вимірювати рівень електролітів у плазмі крові. Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть спричинити рідинний або електролітний дисбаланс (гіпокаліємію, гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз). Хоча гіпокаліємія і може розвинутися при застосуванні тіазидних діуретиків, супутня терапія раміприлом може зменшити спричинену діуретиком гіпокаліємію. Ризик гіпокаліємії є найбільшим у пацієнтів з цирозом печінки, у пацієнтів, які мають швидкий діурез, у пацієнтів, які отримують недостатню кількість електролітів, та у пацієнтів, які приймають супутню терапію кортикостероїдами або адренокортикотропним гормоном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Перше вимірювання рівню калію у плазмі крові слід провести протягом першого тижня після початку лікування. При виявленні низького рівню калію необхідне коригування дози препарату.

Може виникнути гіпонатріємія розведення. Зниження рівню натрію спочатку може бути асимптоматичним, тому дуже важливим є регулярне визначення його кількості. Проводити аналізи слід частіше у пацієнтів літнього віку та пацієнтів з цирозом печінки.

Продемонстровано, що тіазиди збільшують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Інгібітори АПФ можуть викликати гіперкаліємію, оскільки вони інгібують вивільнення альдостерону. Ефект зазвичай не є значним у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Гіперкаліємія спостерігалась у деяких пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи препарат Амприл® HL. Ризик розвитку гіперкаліємії існує у пацієнтів з нирковою недостатністю; пацієнтів віком понад 70 років; пацієнтів з неконтрольованим цукровим діабетом; пацієнтів, які приймають солі калію, калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини, що підвищують рівень калію у плазмі крові, або ті, хто приймає інші діючі речовини, пов’язані зі збільшенням рівня калію в сироватці крові (наприклад, гепарин, триметоприм або ко-тримоксазол, також відомий як комбінація триметоприм/сульфаметоксазол), особливо антагоністи альдостерону або блокатори рецепторів ангіотензину; у пацієнтів із такими станами, як зневоднення, гостра серцева недостатність або метаболічний ацидоз. Пацієнтам, які отримують інгібітори АПФ, слід з обережністю застосовувати калійзберігаючі діуретики та блокатори рецепторів ангіотензину, а також контролювати рівень калію та функції нирок у сироватці крові. Якщо супутнє застосування вищевказаних препаратів вважається доцільним, рекомендується регулярне спостереження рівня калію у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНАСАГ) і подальшої гіпонатріємії спостерігався у деяких пацієнтів, які приймали раміприл. У літніх людей та пацієнтів схильних до ризику гіпонатріємії рекомендується регулярне спостереження рівня натрію у плазмі крові.

Порушення електролітного балансу через діуретичну терапію, включаючи гідрохлоротіазид, може призвести до розвитку печінкової енцефалопатії у пацієнтів з захворюваннями печінки. У випадку виникнення печінкової енцефалопатії лікування слід негайно відмінити.

Гідрохлоротіазид стимулює повторну абсорбцію кальцію в нирках та може спричинити гіперкальціємію. Це може вплинути на результати аналізу функції паращитовидної залози.

Гіперчутливість / ангіоневротичний набряк

Повідомлялось про ангіоневротичний набряк у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, включаючи раміприл (див. розділ «Побічні реакції»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з комбінацією сакубітрил/валсартан протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Лікування сакубітрилом/валсартаном не слід починати раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози раміприлу/гідрохлоротіазиду. Лікування раміприлом/гідрохлоротіазидом не слід починати раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. «Побічні реакції», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) та вілдагліптином підвищує ризик виникнення ангіоневротичного набряку (набряку дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього) (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід бути обережними при застосуванні рацекадотрилу, інгібіторів mTOR (наприклад, сиролімусу, еверолімусу, темсиролімусу) та вілдагліптину пацієнтам, які вже приймають інгібітор АПФ.

У випадку ангіоневротичного набряку слід припинити прийом препарату Амприл® HL.

Слід негайно розпочати невідкладну терапію. Пацієнту слід перебувати під медичним наглядом, щонайменше, протягом 12–24 годин до повного зникнення симптомів.

Про ангіоневротичний набряк кишечнику повідомлялося у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи препарат Амприл® HL (див. розділ «Побічні реакції»). Ці пацієнти скаржилися на абдомінальний біль (з нудотою, блюванням або без таких). Симптоми ангіоневротичного набряку кишечнику зникають після припинення прийому інгібітора АПФ.

Анафілактичні реакції під час десенсибілізації

При застосуванні інгібіторів АПФ підвищується імовірність та тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах або інші алергени. Ці реакції усуваються, коли тимчасово перед десенсибілізацією припиняється застосування препарату Амприл® HL.

Рідко спостерігалися нейтропенія/агранулоцитоз; також повідомлялося про пригнічення діяльності кісткового мозку. Рекомендується перевіряти рівень лейкоцитів для виявлення можливої лейкопенії. Рекомендується частіший моніторинг у початковій фазі лікування, а також у пацієнтів з порушенням функції нирок, у пацієнтів з супутнім колагенозом (наприклад червоний вовчак або склеродермія) та у пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, що можуть спричинити зміни в аналізах крові (див. розділи «Побічні реакції» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хоріоїдальний випіт, гостра міопія та вторинна гостра закритокутова глаукома. Гідрохлоротіазид є препаратом сульфонаміду. Сульфонаміди і похідні сульфонаміду можуть спричинити реакції ідіосинкразії, що призводять до хоріоїдального випоту з дефектом поля зору, тимчасової міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми включають в себе гострий початок зниження гостроти зору або очного болю і зазвичай виникають у строк від декількох годин до декількох тижнів, від початку прийому препарату.

Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до стійкої втрати зору. Первинним заходом лікування цього стану є припинення прийому препарату якомога швидше. Швидка медична чи хірургічна допомога може бути потрібна у разі, якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим. Фактори ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми можуть включати алергію до сульфонаміду або пеніциліну в анамнезі.

Інгібітори АПФ спричиняють вищий відсоток ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Це може бути зумовлено тим, що у чорношкірих пацієнтів з артеріальною гіпертензією частіше спостерігається артеріальна гіпертензія з низькою активністю реніну.

При застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялося про виникнення кашлю. Характерним є те, що цей кашель є непродуктивним, тривалим і зникає після припинення терапії. Кашель, спричинений інгібіторами АПФ, слід диференціювати з іншими видами кашлю.

Гідрохлоротіазид може спричинити позитивний результат антидопінгового тесту.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Тіазидна терапія може вплинути на переносимість глюкози. Пацієнтам з цукровим діабетом може знадобитися коригування дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів. Латентний цукровий діабет може проявитися під час терапії тіазидами.

Підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів асоціювалося з терапією тіазидними діуретиками.

У деяких хворих застосування тіазидних діуретиків може спровокувати розвиток гіперурикемії або гострого нападу подагри.

Немеланомний рак шкіри

Підвищення ризику виникнення немеланомного раку шкіри (НМРШ) зі збільшенням кумулятивної дози гідрохлоротіазиду було виявлено у двох фармакоепідеміологічних дослідженнях (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може бути механізмом розвитку цієї патології.

Пацієнтів, які приймають гідрохлоротіазид, окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами, слід проінформувати про ризик розвитку НМРШ (особливо при тривалому застосуванні), а також про необхідність регулярно оглядати шкіру та негайно повідомляти лікаря про появу нових чи зміну наявних уражень шкіри/родимок, а також про будь-які підозрілі новоутворення на шкірі. Для зниження ризику розвитку раку шкіри пацієнтам потрібно уникати впливу сонячного світла і УФ-опромінення, а в разі перебування під прямими сонячними променями адекватно захищати шкірні покриви. Необхідно в найкоротші терміни обстежити підозрілі ураження на шкірі, включно з гістологічним дослідженням біопсійного матеріалу. Якщо в анамнезі пацієнта наявний НМРШ, потрібно переглянути доцільність терапії гідрохлоротіазидом.

У пацієнтів, незалежно від наявності в анамнезі алергії або бронхіальної астми, можуть виникати реакції підвищеної чутливості. Повідомлялося про можливість загострення або активації системного червоного вовчака.

Гостра респіраторна токсичність

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), після прийому гідрохлоротіазиду. Набряк легень зазвичай розвивається протягом декількох хвилин або годин після прийому гідрохлоротіазиду. На початку симптоми включають задишку, лихоманку, погіршення легеневої функції та гіпотензію. Якщо є підозра на ГРДС, прийом раміприлу/ гідрохлоротіазиду слід припинити та призначити відповідне лікування. Гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнтам, які раніше перенесли ГРДС після прийому гідрохлоротіазиду.

Особливі попередження щодо неактивних інгредієнтів

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями галактозної недостатності, дефіцитом лактази Лаппа або порушеннями мальабсорбції глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Препарат протипоказаний вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування вагітним.

Препарат протипоказаний у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Особливо на початку лікування, при збільшенні дозування, заміні лікарського засобу, а також залежно від індивідуальної реакції на лікування можуть виникати побічні реакції (зниження артеріального тиску, запаморочення). У цих випадках слід утриматися від керування транспортними засобами та роботи з механізмами протягом кількох годин після прийому препарату.

Спосіб застосування та дози

Комбінацію раміприлу з гідрохлоротіазидом у фіксованій дозі рекомендується застосовувати лише після попереднього індивідуального титрування доз та контролю артеріального тиску.

Розпочинати лікування з найнижчої можливої дози. У разі необхідності добову дозу можна поступово збільшувати протягом 2–3 тижнів до досягнення цільового показника артеріального тиску. Звичайною підтримуючою дозою є 2,5 мг раміприлу та 12,5 мг гідрохлоротіазиду на добу вранці, а максимальна доза становить 5 мг раміприлу та 25 мг гідрохлоротіазиду на добу.

Препарат приймати 1 раз на добу в один і той самий час, бажано вранці. Препарат можна приймати до, під час та після їди, оскільки прийом їжі не впливає на біодоступність препарату. Таблетку не можна розжовувати або дробити, а слід ковтати цілою, запиваючи рідиною.

Якщо дозу препарату пропущено, її слід прийняти якомога швидше. Однак, якщо факт пропуску дози виявлено на момент, близький до часу прийому наступної дози, то тоді не варто приймати пропущену дозу, а дотримуватися схеми регулярного дозування. Не слід подвоювати дозу.

Пацієнти, які приймають діуретики

Рекомендується приділяти увагу пацієнтам, які супутньо приймають діуретики, оскільки після початку лікування може розвинутися артеріальна гіпотензія. Перед тим як почати лікування препаратом, слід зменшити дозу діуретика або припинити його застосування.

Пацієнти з порушенням функції нирок

1 Немеланомний рак шкіри: згідно з даними епідеміологічних досліджень, спостерігається кумулятивна дозозалежність між гідрохлоротіазидом та НМРШ (див. «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції