Анаприлин

Лактоза (сахар молочный), крахмал картофельный, кальция стеарат.

Описание лекарственной формы

Таблетки белого цвета, плоскоцилиндрической формы с фаской.

Фармакокинетика

Быстро и достаточно полно (90%) всасывается при приеме внутрь и относительно быстро выводится из организма. Биодоступность после перорального приема — 30–40% (эффект «первого прохождения» через печень, микросомальное окисление), при длительном приеме — увеличивается (образуются метаболиты, ингибирующие ферменты печени), ее величина зависит от характера пищи и интенсивности печеночного кровотока. Метаболизируется путем глюкуронирования в печени. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–1,5 ч. Обладает высокой липофильностью, накапливается в ткани легких, головном мозге, почках, сердце. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в грудное молоко. Связь с белками плазмы крови — 90–95%. Объем распределения — 3–5 л/кг.

Попадает с желчью в кишечник, деглюкуронизируется и реабсорбируется. Период полувыведения — 3–5 ч, на фоне курсового введения может удлиняться до 12 ч. Выводится почками — 90%, в неизмененном виде — менее 1%. Не удаляется при гемодиализе.

Фармакодинамика

Неселективный бета-адреноблокатор. Обладает антиангинальным, гипотензивным и антиаритмическим эффектом. Неселективно блокируя бета-адренорецепторы (75% бета₁‑ и 25% бета₂‑адренорецепторов), уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ , в результате чего снижает внутриклеточное поступление кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает частоту сердечных сокращений, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда).

В начале применения бета-адреноблокаторов общее периферическое сосудистое сопротивление в первые 24 ч увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности альфа-адренорецепторов и устранения стимуляции бета₂‑адренорецепторов сосудов скелетной мускулатуры), но через 1–3 сут возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема сердца, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет значение у больных с исходной гиперсекрецией ренина), чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД) и влиянием на центральною нервную систему. Гипотензивный эффект стабилизируется к концу 2 нед курсового назначения.

Антиангинальное действие обусловлено снижением потребности миокарда в кислороде (за счет отрицательного хронотропного и инотропного эффекта). Уменьшение частоты сердечных сокращений ведет к удлинению диастолы и улучшению перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусового и эктопического водителей ритма и замедлением атриовентрикулярного проведения. Угнетение проведения импульсов отмечается преимущественно в антеградном и в меньшей степени в ретроградном направлениях через атриовентрикулярный узел и по дополнительным путям. По классификации антиаритмических лекарственных средств относится к препаратам группы II. Уменьшение выраженности ишемии миокарда — за счет снижения потребности миокарда в кислороде, постинфарктная летальность может также уменьшаться благодаря антиаритмическому действию.

Способность предупреждать развитие головной боли сосудистого генеза обусловлена уменьшением выраженности расширения церебральных артерий вследствие бета-адреноблокады сосудистых рецепторов, ингибированием вызываемых катехоламинами агрегации тромбоцитов и липолиза, снижением адгезивности тромбоцитов, предотвращением активации факторов свертывания крови во время высвобождения адреналина, стимуляцией поступления кислорода в ткани и уменьшением секреции ренина.

Уменьшение тремора на фоне применения пропранолола может быть обусловлено блокадой бета₂‑адренорецепторов. Повышает атерогенные свойства крови. Усиливает сокращения матки (спонтанные и вызванные лекарственными средствами, стимулирующими миометрий). Повышает тонус бронхов.

Показания

Артериальная гипертензия, стенокардия напряжения, нестабильная стенокардия, синусовая тахикардия (в т.ч. при гипертиреозе), наджелудочковая тахикардия, мерцательная тахиаритмия, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, профилактика инфаркта миокарда (систолическое АД — более 100 мм рт. ст.), феохромоцитома, эссенциальный тремор, мигрень (профилактика приступов), в качестве вспомогательного средства в терапии тиреотоксикоза и тиреотоксического криза (при непереносимости тиреостатических лекарственных средств), симпато-адреналовые кризы на фоне диэнцефального синдрома.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату, атриовентрикулярная блокада II–III степени, синоаурикулярная блокада, синусовая брадикардия, артериальная гипотензия, неконтролируемая хроническая сердечная недостаточность IIБ–III степени, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда (систолическое артериальное давление — менее 100 мм рт. ст.), кардиогенный шок, отек легких, синдром слабости синусового узла, стенокардия Принцметала, кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности), вазомоторный ринит, окклюзионные заболевания периферических сосудов, сахарный диабет, метаболический ацидоз (в т.ч. диабетический кетоацидоз), бронхиальная астма, склонность к бронхоспастическим реакциям, хроническая обструктивная болезнь легких (в том числе и в анамнезе), феохромоцитома (без одновременного использования альфа-адреноблокаторов), спастический колит, одновременный прием с антипсихотическими средствами и анксиолитиками (хлорпромазин, триоксазин и др.), ингибиторами МАО , период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью — печеночная и/или почечная недостаточность, гипертиреоз, миастения, сердечная недостаточность, феохромоцитома, псориаз, беременность, аллергические реакции в анамнезе, синдром Рейно, пожилой возраст.

Способ применения и дозы

Реклама: ООО “РЛС-Библиомед”, ИНН 7714758963, erid=4CQwVszH9pUmKjt23pm

Анаприлін-Здоров’я (Anaprilin-Zdorovye) ATC-класифікація

Анаприлін (пропранолол) є неселективним блокатором β-адренорецепторів. Повідомлялося про його мембраностабілізуючі властивості, але препарат не має внутрішньої симпатоміметичної активності.

Застосування

Анаприлін (пропранололу гідрохлорид) застосовується при лікуванні артеріальної гіпертензії, феохромоцитоми, стенокардії, інфаркту міокарда та серцевої аритмії. Його також застосовують для контролю гіпертрофічної кардіоміопатії. Препарат призначається для контролю симптомів симпатичної гіперактивності, гіпертиреозу, тривожних розладів і тремору. Інші показання включають профілактику мігрені, шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів з портальною гіпертензією.

Дозування

При артеріальній гіпертензії його вводять в початкових дозах 40–80 мг 2 рази на добу, підвищуючи дозу до звичайного діапазону 160–320 мг на добу; деяким пацієнтам може знадобитися доза до 640 мг на добу. Анаприлін не підходить для екстреного лікування артеріальної гіпертензії; не слід вводити внутрішньовенно при артеріальній гіпертензії.
При феохромоцитомі пацієнти, спрямовані на хірургічне лікування, можуть отримувати по 60 мг на добу за 3 дні до операції, завжди в комбінації з блокатором альфа-адренорецепторів. Якщо пухлина неоперабельна, тривале лікування може бути призначено з добовою дозою 30 мг.
При стенокардії початкові дози пропранололу гідрохлориду — 40 мг, їх вводять 2–3 рази на добу, підвищують за необхідності до звичайного діапазону 120–240 мг на добу. Деяким пацієнтам може знадобитися до 320 мг на добу.
Анаприлін призначається протягом 5–21 дня після інфаркту міокарда в дозах 40 мг, вводиться 4 рази на добу протягом 2–3 днів, а потім по 80 мг 2 рази на добу. Інший режим дозування — приймати 180–240 мг на добу (розділити на рівні дози).
Анаприлін можна призначати в дозах 30–160 мг на добу, розділити на рівні дози при тривалому лікуванні аритмій серця.
Для екстреного лікування серцевих аритмій пропранололу гідрохлорид можна вводити повільно у вигляді внутрішньовенної ін’єкції протягом 1 хв, у дозі 1 мг, повторюючи за необхідності кожні 2 хв, поки максимальна доза 10 мг буде введена хворому (що знаходиться в свідомості) і 5 мг для пацієнта під наркозом. Пацієнтів, які отримують препарат в/в, слід ретельно контролювати.
При гіпертрофічній кардіоміопатії звичайна доза пропранололу гідрохлориду становить 10–40 мг 3–4 рази на добу.
Доза при тривожних розладах становить 40 мг на добу; вона може бути підвищена до 40 мг 2–3 рази на добу.
Есенціальний тремор можна лікувати за допомогою 40 мг препарату 2–3 рази на добу; доза може бути підвищена з тижневими інтервалами до 160 мг на добу, хоча можуть знадобитися дози до 320 мг на добу.
Початкова доза 40 мг 2–3 рази на добу використовується для профілактики мігрені; доза може бути підвищена з тижневими інтервалами до 160 мг на добу. Деяким пацієнтам призначали препарат у дозі 240 мг щодня.
При портальній гіпертензії Анаприлін слід призначати в початкових дозах по 40 мг 2 рази на добу; доза може бути підвищена до 160 мг 2 рази на добу.
Діти
Пропранололу гідрохлорид застосовується як перорально, так і в/в у дітей, хоча він не ліцензований для всіх показань.
Пропоновані дози при артеріальній гіпертензії:

– новонароджені: 250 мкг/кг перорально 3 рази на добу, за необхідності підвищувати до максимуму 2 мг/кг 3 рази на добу;

– 1 місяць — 12 років: від 0,25 до 1 мг/кг перорально 3 рази на добу, підвищується за потреби до максимуму 5 мг/кг на добу, розділені на рівні дози;

– 12 років і більше: доза для дорослих.

Для терапії аритмій, феохромоцитоми і гіпертиреозу:

– новонароджені: 250–500 мкг/кг перорально 3 рази на добу. У якості альтернативи: 20–50 мкг/кг можна вводити в/в 3–4 рази на добу, вводити повільно, постійно контролювати стан пацієнта;

– 1 місяць — 18 років: 250–500 мкг/кг перорально 3–4 рази на добу, з поправкою на максимум 1 мг/кг 4 рази на добу або загальна добова доза 160 мг. У якості альтернативи: 25–50 мкг/кг можна вводити в/в 3–4 рази на добу, повільно вводити з відповідним контролем.
Для профілактики мігрені:

– дітям до 12 років: 10–20 мг перорально 2–3 рази на добу;

– старше 12 років: доза для дорослих.
Пропранолол розчинний у воді й спирті, слабо розчинний у хлороформі та практично не розчиняється в ефірі.

Фармакокінетика

Анаприлін практично повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту; проте досягнуті концентрації в плазмі крові дуже різняться у різних людей. Немає різниці в швидкості поглинання двох ізомерів пропранололу. Пропранолол виявляється в плазмі крові протягом 30 хв, а пік його концентрації досягається через 60–90 хв після прийому всередину.
Пропранололу гідрохлорид повільно всмоктується після прийому препарату у вигляді капсул пролонгованої дії й досягає піку своєї концентрації в крові через 6 год після прийому.
Препарат метаболізується при першому проходженні через печінку. Анаприлін широко накопичується в тканинах організму, включаючи легені, печінку, нирки й серце. Він легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, плаценту, у грудне молоко. Більш ніж на 90% зв’язується з білками плазми крові. Збільшення зв’язування з білками плазми крові препарату збільшує його метаболізм і зменшує обсяг розподілу, що призводить до більш короткого Т_1/2.
Т_1/2, про який повідомлялося, значно варіює в різних дослідженнях. Після в/в введення 10 мг пропранололу гідрохлориду зі швидкістю 1,03 мг/хв в одному дослідженні концентрація в плазмі крові знизилася протягом 2 фаз. Т_1/2 під час початкової фази був 10 хв, а під час кінцевої фази становив 2,3 години. Результати іншого дослідження свідчать, що Т_1/2 (L)-енантіомерів на 50% довший, ніж (D)-енантіомерів. Коли звичайна терапевтична доза пропранололу вводиться постійно, Т_1/2 коливається в діапазоні 3,4–6 год. Дослідження одноразової дози в цілому показали більш короткий Т_1/2 — 2–3 год. Т_1/2 пропранололу може зменшуватися у хворих зі зниженою нирковою функцією. Проте немає достатніх доказів для зміни підтримувальної дози препарату для пацієнтів з порушенням функції нирок.
Під час початкової пероральної терапії утворюється активний метаболіт 4-гідроксіпропранолол. Ця сполука виявляє приблизно таку ж, як і пропранолол, активність і може міститися в плазмі крові в кількості, що приблизно дорівнює такій початкової речовини. Цей метаболіт швидше виводиться з плазми крові, ніж пропранолол, і практично відсутній у ній через 6 год після прийому препарату всередину. Анаприлін майже повністю метаболізується в печінці. Тільки 1–4% від пероральної або внутрішньовенної дози препарату з’являється в калі у вигляді незмінного лікарського засобу і метаболітів.
Хронічна ниркова недостатність може бути пов’язана зі зниженням метаболізму ліків по відношенню до зниження активності печінковою ферментною системою. Анаприлін , мабуть, істотно не піддається гемодіалізу. Зниження кліренсу і збільшення Т_1/2 були зареєстровані у геріатричних хворих у порівнянні з більш молодими пацієнтами (Al-Majed A.A. et al., 2017).

Дослідження

Розглянемо кілька цікавих досліджень.

Гемангіоми є найбільш поширеними доброякісними судинними пухлинами у немовлят. Хоча більшість інфантильних гемангіом (ІГ) мають здатність самостійно зникати після інволюції пухлини, медичне втручання потрібне в підгрупі ІГ, коли розвиваються ускладнення, що призводять до виразки, кровотечі або естетичної деформації. Основним лікуванням для цієї підгрупи є фармакологічне втручання, і пропранолол став препаратом першої лінії для складних гемангіом. У дослідженні була проведена оцінка ефективності пропранололу щодо проліферації ІГ у клінічній когорті, що включала 578 пацієнтів.
Ретроспективно були розглянуті в цілому 578 пацієнтів з ІГ, яких лікували пероральним пропранололом із січня 2010 до грудня 2012 р. Відповіді на лікування пропранололом були класифіковані як: відмінно, добре, погано або не було відповіді на терапію. На підставі відповіді на лікування пропранололом (1 раз на добу в дозі 1,0 мг/кг для пацієнтів віком до 2 міс; 2 рази на добу в добовій загальній дозі 2 мг/кг для пацієнтів старше 2 міс) використовувалася додаткова фармакотерапія або операції для пацієнтів з ІГ для задовільного клінічного результату.

560 пацієнтів (96,9%) із загальної кількості з хворих з ІГ у дослідженні відповіли на пероральне лікування пропранололом, і частота відповідей істотно відрізнялася для пацієнтів різного віку, причому наймолодші пацієнти мали найвищий рівень відповіді. Середній час лікування становив 6 міс (3–12 міс). Наприклад, швидкість відповіді на пропранолол була 98,1% у пацієнтів віком до 2 міс у порівнянні з 93,3% у пацієнтів старше 2 міс, але молодше 8 міс, і 73,7% у пацієнтів віком старше 8 міс. 131 пацієнт, у якого були виявлені в повному обсязі інволютивні гемангіоми, додатково лікувався тимололом малеату або імпульсним лазером на барвнику. 117 (89,3%) із 131 пацієнта показали позитивну відповідь. Випадків ускладнень, що загрожують життю, після застосування пропранололу не було. Проте спостерігалися незначні побічні ефекти, включаючи 10 (1,73%) випадків порушення сну, 7 (1,21%) випадків діареї і 5 (0,86%) — бронхоспазму.
ІГ вимагає раннього втручання. Під час фази інволюції може бути знижена доза пропранололу, щоб мінімізувати побічні ефекти до припинення терапії. Для пацієнтів, у яких проявляється телеангіектазія і хроматоз після лікування пропранололом, введення 0,5% розчину тимололу малеату або імпульсного лазера на барвнику є ефективним терапевтичним підходом для повної інволюції (Zhang L. et al., 2017).
Хоча Анаприлін , як і раніше, є препаратом першого вибору для профілактики мігрені, оптимальна його доза досі невідома. Основна мета одного з досліджень — прояснити цей момент. 53 пацієнти, що страждають від серйозних нападів мігрені, отримували пропранолол в низьких дозах, до 1 мг/кг маси тіла щодня, протягом 1 міс. Якщо пацієнт давав позитивну відповідь на терапію, то лікування залишалося незмінним протягом ще 2 міс. Якщо відповіді на терапію не було, доза пропранололу поступово підвищувалася, поки відповідь не було отримано. 39 (73,5%) пацієнтів відповіли на низькі дози, і 7 з 17 пацієнтів, у яких доза була підвищена через погану реакцію або її відсутність, показали поліпшення. 5 пацієнтів не закінчили дослідження через побічні ефекти важкого характеру, які посилювалися при підвищенні дози. Толерантність не була помічена. На підтвердження відомої користі препарату в профілактиці мігрені отримані результати показують, що низькі дози ефективні в боротьбі із серйозними нападами мігрені у багатьох пацієнтів. Менше третини хворих потребують більш високих доз для контролю нападів мігрені (Pascual J. et al., 1989).
Фактори, що впливають на реакцію есенціального тремору у відповідь на тривале введення пропранололу (120 мг щодня протягом 2 тижнів, а потім 240 мг щодня протягом ще 2 тижнів), були досліджені в подвійному сліпому перехресному плацебо-контрольованому дослідженні у 16 пацієнтів. Тремор рук оцінювали за допомогою акселерометрів з автономним комп’ютерним аналізом. Було встановлено, що препарат перевершує плацебо тільки при більш високих дозах (240 мг на добу). При цьому дозуванні медіана зниження амплітуди тремору (у порівнянні з контрольною величиною) склала 45%. Відповідь на препарат (виражена у відсотковій зміні амплітуди тремору) позитивно корелював з контрольною амплітудою і негативно (але слабше) — з частотою контрольного піку тремору. У пацієнтів з тремором кисті більше 6×10 -3 см зміщення руки зменшилася на 65% в порівнянні з тільки 17% у пацієнтів, у яких амплітуда тремору була нижчою за цю межу. Не було виявлено статистично значущого взаємозв’язку між відсотковою зміною амплітуди тремору і тривалістю порушення та віком пацієнтів. Результати продемонстрували, що пацієнтам з невеликою амплітудою тремору не рекомендована терапія пропранололом, якщо тільки їх тремор не сильно погіршується в умовах надмірного викиду адренергічних речовин (Calzetti S. et al., 1983).
У подвійному сліпому контрольованому дослідженні було встановлено, що пропранолол у дозі 120 мг на добу безпечний і ефективний при лікуванні 28 пацієнтів з хронічним неврозом, хронічною тривогою, яким було встановлено цей діагноз, і їх було відібрано за суворими конкретними критеріями. Було встановлено, що знижена доза пропранололу, що становила 40 мг на добу, є неефективною. В аналізі використовувалися як одномірні, так і багатовимірні непараметричні статистичні дані. Обговорювалися такі проблеми, як патогенетичні механізми виникнення симптомів тривоги, спосіб дії блокаторів бета-адренорецепторів та їх місце в лікуванні станів тривоги, оптимальна доза, моніторинг рівня препарату в плазмі й тривалість застосування (Tanna V.T. et al., 1977).